来自应用放射学
迈克尔·汉森(MD)

Appl Radiol 30(6):11-17,2001。©2001 Anderson Publishing,Ltd


Hanson博士是北卡罗来纳州达勒姆市杜克大学医学中心核医学科放射学副教授和内科医学助理教授。


介绍

神经内分泌肿瘤起源于神经c的细胞。尽管这些细胞具有共同的胚胎学起源,但是它们分布在全身的各个部位和器官系统中,在那里它们可以引起与它们的共同胚胎学起源有关的多种肿瘤类型。这些细胞具有产生肽激素的能力和从某些前体合成胺的能力的特征,这引起了被称为胺前体摄取和脱羧的概念。[1]这些小区被称为APUD小区。总体上,由这些细胞产生的肿瘤被Pearse归类为APUDomas,目前更普遍地称为神经内分泌肿瘤。

APUD细胞产生肽和胺,这些肽和胺在人体中起着激素或神经递质的作用。这些APUD细胞存在于各种器官系统中,例如垂体,胰腺,肾上腺髓质,甲状腺和胃肠道。神经内分泌细胞释放的调节肽可能起激素,神经递质或旁分泌激素的作用。与这些APUD细胞相关的特征性胺和肽存在于中枢神经系统和外周神经系统中的发现导致了术语神经内分泌的表述,以突出神经与内分泌系统之间的联系。

神经内分泌肿瘤包括垂体腺瘤,胰腺胰岛细胞瘤,嗜铬细胞瘤和肾上腺髓质神经母细胞瘤,甲状腺C细胞甲状腺髓样癌,胃肠道类癌(或更少)。 (来自肺)和神经节旁瘤。

通常,神经内分泌肿瘤的解剖和/或生理功能成像是保留给那些具有可疑神经内分泌肿瘤的临床病史的患者,并由血浆和/或尿液中的主要激素和/或代谢物水平升高所支持。这些患者可以通过解剖影像学研究(例如计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI))进行评估,并且这些肿瘤的功能状态可以通过闪烁显像通过生理成像评估,并使用诸如放射性标记的间碘苄基胍-试剂进行评估。 dine(MIBG)或放射性标记的奥曲肽(Octreoscan)。这些成像技术应被视为补充研究,而不是竞争形式,因为每种技术都为评估这些潜在肿瘤提供了重要方面,以进行患者管理。剩下的讨论将集中在这些肿瘤的闪烁显像评估上。

间碘苄基胍

放射性标记的间碘苄基胍(MIBG)是在密歇根大学合成的一种药物。[2]早在1980年,人们就发现这种放射性药物浓缩得足够多,可以通过闪烁显像使狗和猴子的肾上腺髓质可视化[3,4],这为人类进行闪烁显像奠定了基础。随后,I-131标记的MIBG成功地用于可视化良性和恶性嗜铬细胞瘤[5]和肾上腺髓质增生。随后,I-131 MIBG成像已扩展到其他肿瘤的闪烁显像,例如类癌和神经母细胞瘤,并已被用作某些神经内分泌肿瘤的治疗剂。[6-11]
碘131 MIBG是胍乙啶的类似物,其分子结构与肾上腺素能神经递质去甲肾上腺素[12]具有某些特征。去甲肾上腺素由正常的肾上腺素能神经元和肾上腺髓质中的细胞合成,储存在肾上腺素颗粒中,并通过胞吐作用分泌。某些分泌的去甲肾上腺素被相同的肾上腺素细胞吸收,并再次储存在颗粒中。在摄取过程中,I-131 MIBG可以进入去甲肾上腺素的代谢途径。 I-131 MIBG的闪烁体分布预计会发生在有肾上腺能神经支配的器官以及处理儿茶酚胺排泄的器官(例如肝脏和膀胱)中。

为了有效阻止I-131的甲状腺摄取,计划进行I-131 MIBG扫描的患者应在注射I-131 MIBG之前1天和之后6天接受超饱和碘化钾(SSKI)。 。 I-131 MIBG的平均给药剂量为2.0 mCi(74 MBq)。在48小时时获取全身前后图像。

在正常的I-131 MIBG全身扫描中,最经常看到的器官包括唾液腺,肝,脾和膀胱[13](图1)。 I-131 MIBG在唾液腺和脾脏中的摄取可能与这些器官的交感神经支配有关。肝脏的可视化可能与其体积和血管有关。由于肝脏是儿茶酚胺降解的主要部位,因此可能会吸收一些I-131 MIBG。 I-131 MIBG的肾脏排泄使膀胱可见。较少见且强度较弱的器官包括心肌,肺,肾和正常的肾上腺。通常,在SSKI预处理受阻的患者中未见甲状腺。可以看到不同程度的结肠,这可能与胆汁和/或胰腺排泄,胃肠道上皮分泌物以及含I-131 MIBG的吞咽唾液有关。

图1。
 MIBGigure1

I-131 MIBG的正常生物分布在鼻咽,唾液腺,肝脏,脾脏和膀胱中得到证实。在腹部可见微弱的示踪剂积累,符合预期的肠活动。

最初用I-131 MIBG成像的肿瘤具有共同的胚胎学起源,起源于神经rest中的细胞。尽管存在一些差异,但这些肿瘤具有许多特征,包括能够分泌I-131 MIBG的神经分泌颗粒的存在。该共同特征导致尝试对甲状腺的嗜铬细胞瘤,类癌,神经母细胞瘤和髓样癌进行成像。用I-131 MIBG对这些各种肿瘤进行成像已经取得了不同程度的成功。

图2 a。
 MIBGigure2

图2 b。
 图2b

一名44岁的女性出现背部疼痛。 (A)CT扫描显示右肾上神经肿块较大(箭头)。 (B)48小时的I-131 MIBG延迟扫描显示,示踪剂堆积(箭头)的焦点很大,与质量相对应。此外,存在示踪剂的弥漫性异常骨骼积聚,与骨转移一致。病理显示神经节神经母细胞瘤。

MIBG成像检测嗜铬细胞瘤的敏感性范围为80%至90%。[6]尚未解决关于已证明的嗜铬细胞瘤无法累积I-131 MIBG的解释。缺乏定位可能是由于原发肿瘤或转移部位中摄取,储存或分泌途径中任何地方的变化所致。 I-131 MIBG积累与肿瘤的位置或组织学组成之间似乎没有关系。已经显示出I-131 MIBG的摄取百分比与组织切片中识别出的分泌颗粒的数量之间存在直接的比例相关性,这并不是肿瘤的良好指标 ’的分泌状态,但可以很好地指示激素的储存量。因此,嗜铬细胞瘤对MIBG的高摄取可能发生在那些含有大量激素的肿瘤中,而MIBG的低摄取可能发生在那些激素较少的肿瘤中。

在对类癌的评估中,我们医学中心的一项研究显示,在82例患者中,有48例(59%)表现出I-131 MIBG在原发肿瘤或远处转移部位异常蓄积。[9]成像的成功率从80%的胰腺肿瘤(5例中的4例)到11%的支气管肿瘤(9例中的1例)不等。在41名血清5-羟色胺水平升高的患者亚组中,无论其肿瘤起源如何,其中80%的I-131 MIBG异常蓄积。类癌肿瘤中I-131 MIBG摄取的变异性的解释仍未解决。由前肠,中肠或后肠引起的肿瘤中已知的生物学差异(例如其神经分泌颗粒的电子显微镜外观,远处转移的模式或神经体液分泌特性)无法提供足够的解决方案。与嗜铬细胞瘤一样,缺乏定位可能是由于原发肿瘤或转移部位的摄取,储存或分泌途径中任何地方的变化所致。

神经母细胞瘤已成功用I-131 MIBG成像,据报道,对肿瘤的检测的累积敏感性约为91%。[14-16]其他肿瘤,例如甲状腺髓样癌,副神经节瘤和已经描述了分泌多肽-胃泌素-5-羟色胺的胰腺肿瘤,但是程度比更常见的嗜铬细胞瘤和类癌肿瘤要少。

铟111 OctreoScan

用于鉴定和定位神经内分泌肿瘤的第二种闪烁显像技术是通过施用In-111标记的OctreoScan(Mallinckrodt Medical,Inc.,St.Louis,MO)。用这种试剂进行闪烁显像的成功取决于生长抑素受体的生理学。
生长抑素是一种天然存在的环状神经肽,由14个氨基酸组成,被发现是下丘脑中一种生长激素释放抑制物质。[17]生长抑素是多种器官系统中的一种抑制肽,可抑制多种生理功能,例如神经传递,生长激素和促甲状腺激素的分泌,胃酸生成,胃肠道蠕动,胰腺中酶的分泌以及胰岛素和胰高血糖素的分泌。 [17,18]生长抑素的作用是通过与不同靶细胞上的生长抑素受体相互作用而介导的。生长抑素受体存在于神经内分泌器官的细胞和某些非神经内分泌细胞中。此外,由这些组织引起的肿瘤还含有生长抑素受体。几乎所有神经内分泌肿瘤都具有高密度的生长抑素受体。某些非神经内分泌肿瘤,包括脑膜瘤,高度分化的脑瘤,恶性淋巴瘤,肾细胞癌以及乳腺癌和肺癌,也已显示出生长抑素受体。

通过具有抑制各种激素分泌的能力,推测生长抑素可用于治疗性缓解症状并可能抑制肿瘤生长。然而,使用天然生长抑素的成功受到该神经肽某些特征的损害,主要是由于其短于3分钟的短生物半衰期,以及输注后反弹性激素分泌过多。由于这些限制,试图合成生长抑素的类似物,其将维持其有益的药理作用,同时避免其主要缺点。这项研究导致了奥曲肽的发展(奥曲肽(Sandostatin,诺华制药公司,新泽西州东汉诺威),这是第一个可与肿瘤上的生长抑素受体结合以抑制分泌内分泌肿瘤的激素过度分泌的类似物。奥曲肽具有抗酶促降解的保护作用,具有约2小时的半衰期,并且在给药后不会产生激素的反弹性超分泌。

在会与生长抑素受体结合的奥曲肽的发展之后,尝试对这种药物进行放射性标记,以便观察肿瘤中存在的高密度生长抑素受体。 1987年,鹿特丹大学医院的研究人员介绍了I-123标记的Tyr-3奥曲肽。使用这种药物,可以基于生长抑素受体的识别,在体内可视化神经内分泌肿瘤。[19-21]然而,这种特定药物的缺点包括I-123(a-I)的可获得性有限,费用昂贵且半衰期短。由于该剂原则上通过肝脏清除,因此标记化学反应困难,且腹部具有较高的放射性背景。

为克服与I-123 Tyr3-奥曲肽有关的困难,开发了第二种放射性标记的奥曲肽类似物,该方法是通过将二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)与碱性奥曲肽分子缀合来制备的,后者可以通过与铟- 111. [22]这种放射性药物,称为OctreoScan,主要通过肾脏排泄,注射后24小时之内90%的剂量存在于尿液中。优先肾脏排泄可以使腹部肿瘤部位更清晰可见,而背景活动较少。尽管有少量的肝胆排泄,但与I-123 Tyr3-奥曲肽相比,OctreoScan的腹部背景问题要少得多。凭借相对较长的有效半衰期,OctreoScan在通过肾脏清除将干扰本底放射性降至最低的24至48小时后,在观察带有生长激素抑制素受体的肿瘤方面非常成功。

In-111 OctreoScan的平均给药剂量为6.0 mCi(222 MBq)。在放射性药物注射之前和之后1天应给患者充足的水分,并使其摄入充足的液体,以增加放射性药物的肾脏排泄并减少放射剂量。分别在4小时和24小时获取全身前后图像。可以在24小时获取可选的SPECT扫描。尽管仅约2%的给药剂量会经历肝胆排泄,但在腹部成像之前可能会考虑考虑使用具有轻度泻药的标准肠道制剂。如果有必要将肿瘤与正常肠道活动区分开来,也可以在48小时进行成像。 In-111 Octreo-Scan的正常生物分布包括肝脏,脾脏,肾脏和膀胱(图3)。

图3。
 图3

In-111 OctreoScan在4小时后在肝脏,脾脏,肾脏和膀胱中显示出正常的生物分布。在乳房中也可以看到微弱的活动。到24小时,肠内的最小活动量也可以确定。

OctreoScan与全身组织中的生长抑素受体结合,但会集中于生长抑素受体密度更高的肿瘤中。用该试剂已证明了多种肿瘤。[23-25] OctreoScan对检测类癌肿瘤高度敏感(图4),据报道其敏感性为80%至100%。同样,用OctreoScan可以高度检测嗜铬细胞瘤和神经母细胞瘤,据报道其敏感性分别约为87%和89%。根据所用放射性药物和扫描技术剂量的变化方案,报告的检测胃泌素瘤的敏感性(图5)从60%到90%不等。用OctreoScan成像的其他肿瘤包括胰岛素瘤,垂体瘤,神经节旁瘤和甲状腺髓样癌。

图4。
 图4

一名73岁的女性出现腹痛。胆囊超声检查显示肝脏有高回声病变。随后的腹部CT扫描证实右肝叶边缘增强,在活检时与类癌一致。延迟24小时的全身OctreoScan图像显示出异常的肝,腹主动脉和骨盆示踪剂蓄积,与类癌转移相容。

图5.a
 图5  b 5b

一名57岁的胃泌素瘤男子。 (A)48小时延迟的OctreoScan图像显示了在胰腺,肝脏和右主动脉旁淋巴结区域异常示踪剂蓄积的离散病灶。尽管进行了药物治疗,但血清胃泌素水平持续上升。 (B)3个月后重复进行的24小时OctreoScan,证明了疾病的明显间隔发展程度,并伴有广泛的肝转移。

同时接受Sandostatin治疗剂量的患者,OctreoScan成像的敏感性可能会降低。临时中止奥曲肽治疗,与患者协商’的转诊医师,应在OctreoScan给药之前考虑。如果不可能暂时停用奥曲肽,即使患者仍在接受治疗,仍可以尝试成像。已显示奥曲肽在胰岛素瘤患者中会产生严重的低血糖症。由于OctreoScan是奥曲肽的类似物,因此应在OctreoScan给药之前和给药期间向被推荐用于可疑胰岛素瘤的闪烁显像评估的患者静脉注射葡萄糖。

神经内分泌肿瘤闪烁扫描的好处

使用I-131 MIBG或In-111 OctreoScan [26-29](对于表1单击此处),可以成功地可视化许多神经内分泌肿瘤。如上所述,这些药物被正常组织和神经内分泌肿瘤通过不同的机制吸收。闪烁成像是对解剖成像研究(例如CT或MRI)的补充,而不是直接与之竞争。在神经内分泌肿瘤的评估中,有一些迹象表明可以使用闪烁显像。

在解剖影像学研究含糊不清的情况下,闪烁扫描研究可以作为补充。此外,闪烁显像可以增加对可疑原发性或转移性神经内分泌肿瘤的CT或MRI肿物的非侵入性诊断的特异性,并增加可信度。在某些情况下,例如疑似嗜铬细胞瘤,闪烁扫描可能被认为是患者的第一项成像技术’的评价。除了定位疾病部位外,神经内分泌肿瘤的闪烁显像可以提供对疾病状态的功能评估。借助全身成像功能,核成像是搜寻远处转移或多灶性疾病的出色技术。闪烁照相术还可以评估肿瘤的复发情况,例如评估术后部位或附近的可疑疤痕组织与复发肿瘤之间的异常情况(图6),还可以评估治疗干预的有效性。最后,在考虑使用放射性核素治疗(例如大剂量I-131 MIBG治疗[30-33])时,可以进行闪烁显像来评估肿瘤的示踪剂摄取特征(图7)。

图6a。
 图6a  b  图6b  c  图6c

一名29岁的女性出现腹痛。 MRI显示左肾上腺肿块较大,右肝叶有病变。 (A)同时进行的前腹部I-131 MIBG扫描显示示踪剂在原发肿块和右肝叶中的积累增加。病理显示嗜铬细胞瘤。 (B)左肾上腺切除术和右节段肝切除术后7个月获得的随访CT扫描显示左肾上腺床有肿块(箭头)。 (C)随后的重复I-131 MIBG扫描显示孤立的示踪剂蓄积(箭头),与手术后残留或复发性嗜铬细胞瘤一致。

图7。
 图7   7a

一位71岁的女性,有小肠类癌和肝转移病史。 (A)48小时的标准I-131 MIBG扫描显示了在腹部(主要是右下象限)和肝脏中示踪剂积累增加的分散病灶。 (B)在治疗性施用410 mCi的I-131 MIBG 72小时后进行的一次全身扫描中,证明了改善的图像质量以及更可靠的腹部和肝脏转移定位。

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